Patiënten met erfelijke aandoening ziektevrij na behandeling met gen-knipper crispr-cas9

Tien patiënten met een genetische aandoening, erfelijk angio-oedeem, zijn verlost van hun klachten na een experimentele behandeling op basis van de gen-kniptechniek crispr-cas9. Twee van hen kregen hun behandeling in Nederland, de andere patiënten in Nieuw-Zeeland of het Verenigd Koninkrijk. Het is voor het eerst dat in Nederland deze gentechniek direct op patiënten is toegepast. Het onderzoek verscheen donderdag in het medisch-wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine. De studie laat zien dat de behandeling veilig is en werkt.

Mensen met erfelijk angio-oedeem hebben last van pijnlijke en plotseling opkomende, ernstige zwellingen. Die kunnen uren tot dagen duren en overal in het lichaam optreden. Ze zijn soms fataal, als ze optreden in de bovenste luchtwegen. Wereldwijd heeft naar schatting één op de 50.000 mensen de aandoening. In Nederland zijn er enkele honderden patiënten.

De pijnlijke zwellingen ontstaan door een overmatige werking van het enzym kallikreïne in het bloed, dat onder meer een rol speelt bij de bloeddrukregulering. Er bestaan medicijnen die de werking van dit enzym remmen, en die de aanvallen voorkomen. Maar die moeten patiënten hun leven lang gebruiken.

Verpakt in kleine vetbolletjes

Het idee om het moleculaire knipgereedschap crispr-cas9 in te zetten bij deze patiënten kwam toen bleek dat het helpt om prekallikreïne te onderdrukken met een moleculaire techniek die rna silencing heet, zegt Danny Cohn, internist en vasculair geneeskundige in het Amsterdam UMC en leider van de studie. „Maar ook die behandeling moeten patiënten blijven krijgen. Dit is een eenmalige en definitieve oplossing.”

Het in de studie gebruikte middel, NTLA-2002, knipt in levercellen een stuk dna weg dat zorgt voor de aanmaak van het eiwit prekallikreïne, de voorloper van kallikreïne. Hierdoor maken de levercellen dat niet meer. Alleen in de lever wordt prekallikreïne gemaakt. Het genetische knipgereedschap is daarom verpakt in kleine vetbolletjes die gelabeld zijn met het vetbindende eiwit ApoE (apolipoproteïne E). „Dat eiwit komt van nature voor in het bloed en wordt altijd naar de lever getransporteerd. Hierdoor komen de vetbolletjes alleen in de lever terecht”, zegt Cohn.

Hoe hoger de dosis van het middel was (de onderzoekers testten 25, 50 en 75 milligram), hoe minder kallikreïne in het bloed van de patiënten daarna meetbaar was. Bij de hoogste dosis bleef slechts een klein deel van de levercellen het nog maken.

Alle patiënten waren na de behandeling vrij van aanvallen; ook degenen die preventief medicijnen slikten, konden daarmee stoppen. Voordat zij bij een dokter kwamen hadden ze tot 14 aanvallen per maand.

Geen ernstige bijwerkingen

De patiënten kregen geen ernstige bijwerkingen; alleen terwijl het infuus inliep steeg hun lichaamstemperatuur een halve of hele graad Celsius. Dat effect was na maximaal acht uur weer weg. Dat heeft te maken met het geneesmiddel of het oplosmiddel, vermoedt Cohn. „We kennen zo’n reactie van andere behandelingen.”

Cohn behandelt al sinds 2017 deze patiënten en is nog altijd geraakt door hun verhalen. „Het verpest alle gelukkige momenten. De klachten treden vaak op rond enerverende momenten, zoals bruiloften, examens, verjaardagen, sinterklaasvieringen.” Hij is dan ook erg blij met de resultaten. „Dit had ik zeven jaar geleden niet voor mogelijk gehouden. In 2011 is dit crispr-cas9-systeem voor het eerst beschreven, in 2020 kregen de ontdekkers de Nobelprijs, en nu al zijn er succesvolle behandelingen met de techniek.”

Eind vorig jaar werd in het VK de eerste behandeling met crispr-cas goedgekeurd tegen bloedziekten, sikkelcelanemie en bèta-thalassemie. Maar daarbij worden cellen eerst uit de patiënt gehaald en in het lab behandeld voordat ze worden teruggeplaatst. Dat is anders dan het moleculaire knipgereedschap direct toedienen aan patiënten. Dat is één keer eerder experimenteel gedaan, in 2021, bij zes mensen met de ernstige ziekte ATTR amyloidosis. Ook in die studie bleek de behandeling veilig en effectief. „Wij gebruiken dezelfde basis als in die studie is gebruikt, dezelfde vetbolletjes”, zegt Cohn. „Alleen het gen waarop crispr-cas9 zich richt is bij ons veranderd naar prekallikreïne.”

Lees ook De eerste behandeling met de genetische techniek crispr-cas is goedgekeurd

Defect in een ander gen

Overigens is de oorzaak van de overmaat aan kallikreïne bij deze patiënten een defect in een ánder gen, het zogeheten C1-INH-gen. „Maar dat gen is te groot, het past niet in de vetbolletjes,” zegt Cohn. „Bovendien zijn er verschillende defecten in dit gen die tot deze ziekte leiden, dus je zou voor elke patiënt een aangepast middel moeten maken. Wat we nu hebben werkt voor alle patiënten.”

Deze behandeling op basis van crispr-cas9 is ook veelbelovend voor andere genetische ziekten waarvan de eiwitten in de lever aangemaakt worden, zoals de bloederziekte hemofilie. De onderzoekers zijn inmiddels al een volgende studie begonnen, met patiënten die een dosis van 25 milligram of 50 milligram krijgen. De resultaten van dat onderzoek verwachten ze dit jaar.